史美祺教授团队探索新型化疗药物，为NSCLC化免联合治疗方案按下“快进键”｜2025ELCC 对话研究者

本次会议中，江苏省肿瘤医院史美祺教授团队带来的一项题为“

Polymeric micelles paclitaxel (pm-Pac), carboplatin combined with sintilimab in the first-line treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer(nsq-NSCLC): Phase II study

中国医学论坛报今日肿瘤特别邀请史美祺教授

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对话研究者

Question 1

请您简要介绍一下这项研究的背景和目的。您认为这项研究在设计上有哪些亮点和创新之处？

随着免疫治疗时代的到来，PD-1和PD-L1抑制剂联合化疗已经成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）驱动基因阴性患者的一线标准治疗方案。研究发现，相较于单用免疫治疗，免疫联合化疗能够显著提高客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和中位无进展生存（PFS）期，同时并未显著增加毒副反应。这种联合策略不仅在肺癌治疗中广泛应用，还在其他实体瘤中，如胃癌、头颈肿瘤等，成为标准治疗模式，化疗也成为免疫治疗不可或缺的联合治疗手段。

然而，传统化疗药物在疗效和安全性方面仍存在局限性。例如，非鳞状非小细胞肺癌常用的培美曲塞、溶剂型紫杉醇均需要激素预处理。而无需抗过敏预处理的白蛋白结合型紫杉醇因其标准的周剂量用法，给临床应用带来了不方便，同时与溶剂型紫杉醇比较并无疗效的进一步改善。这些对免疫联合治疗疗效进一步提高可能会带来影响。因此，免疫治疗时代如何进一步提高化疗的疗效是肿瘤研究领域的重要课题。

在此背景下，我们关注到一种新型紫杉醇制剂——聚合物胶束紫杉醇(pm-Pac)。该药物通过新型胶束形式的纳米颗粒载体包载紫杉醇，在临床前研究和早期临床试验中显示出比传统紫杉醇更高的疗效。基于这些特点，我们思考将聚合物胶束紫杉醇与免疫治疗联合，探索其在现有基础上是否能够进一步提升疗效。这一科学问题亟待回答，而目前国内外尚未有相关研究报道。

因此，开展聚合物胶束紫杉醇联合免疫治疗的研究具有重要的科学价值和临床意义。本研究目的通过小样本的II期探索性研究，初步评估聚合物胶束紫杉醇联合卡铂及信迪利单抗在晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗中的疗效和安全性，为后续更大样本的研究提供依据。

Question 2

这项研究的结果是否达到了预期？您认为这种联合方案的优势在哪里？它将如何帮助临床实践解决当前晚期非小细胞肺癌治疗中面临的挑战？

这个联合方案的研究结果还是很令人鼓舞的。我们做的是一个小样本的单臂II期探索性研究，共纳入了28例晚期驱动基因阴性、非鳞非小细胞肺癌患者。之所以选择这类患者，是因为在没有基因突变的情况下，目前如KEYNOTE-189研究、ORIENT-11研究以及RATIONALE304研究等中选用的标准治疗方案的有效率大概在60%左右，PFS期约8~9个月左右。而本次研究中采用的聚合物胶束紫杉醇联合信迪利单抗，有效率达到了82.1%，疾病控制率是89.3%，12个月的PFS率是61.5%，这意味着中位PFS很可能超过了12个月。和传统化疗联合免疫治疗方案相比，这个结果初步显示出了一定的疗效优势。

当然，这只是II期的小样本单臂研究，还不能下定论说它一定比传统方案更好，但这样的结果确实让我们看到了希望，值得我们进一步扩大样本量去研究。如果后续研究能够进一步验证这种优势，那将为临床治疗带来新的突破。

这种联合方案的优势在于新型化疗药本身的特点——在头对头的比较中，聚合物胶束紫杉醇在剂量比溶剂型紫杉醇大幅提升的情况下，有效率翻倍增加，但毒性没有增加，安全性更高，尤其是无需抗过敏激素预处理。这在临床上是非常有意义的，因为传统化疗药的这些限制有时候会影响治疗效果，或者给患者带来额外的负担。所以，这种联合方案如果能够得到更广泛的研究和应用，有望帮助我们在晚期非鳞状非小细胞肺癌的治疗中，更好地解决目前面临的疗效瓶颈和安全性问题，为患者提供更有效的治疗选择。

Question 3

在第22届肺癌高峰论坛上，您分享了PD-1/VEGF双抗联合紫杉醇胶束治疗NSCLC的研究设计与规划。您认为紫杉醇胶束在未来肺癌治疗中的联合应用前景如何？未来的研究方向可能包括哪些方面？

我认为紫杉醇胶束在未来肺癌治疗中的联合应用前景是非常广阔的。目前，我们的标准治疗是PD-1或PD-L1单抗这类免疫抑制剂联合传统化疗药物，这已经是当下的基石治疗方案。但如果能把免疫药物和化疗药物都进行升级换代，再进行强强联合，这无疑是未来研究的一个重要方向。

去年我们看到了免疫治疗领域的重大进展，PD-1和PD-L1单抗被称为免疫1.0时代，而在PD-1/VEGF双抗与标准的PD-1单抗进行头对头比较的HARMONi-2研究中，我们看到疗效在驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌且PD-L1表达≥1%的人群中，疗效几乎翻倍。这种新型免疫药物的出现，让我们看到了超越传统治疗的巨大潜力。如果能将这种更新迭代的免疫药物与更新迭代的化疗药物联合起来，有望进一步提高疗效。

Question 4

您认为研究者发起的临床研究在推动肺癌治疗进展中具有哪些独特价值？在当前的临床研究环境中，如何更好地发挥研究者发起研究的作用？

研究者发起的临床研究在推动肺癌治疗进展中具有独特的价值。当我们发现某些药物在治疗肺癌患者中展现出优势时，自然会思考将这些药物联合起来，探索是否能够进一步提升疗效。然而，这些药物往往由不同的公司开发，临床医生可以发挥桥梁和纽带的作用，将这些药物“牵线搭桥”开展联合研究。一旦初步探索成功，就可以根据当前的环境条件以及对药物前期数据的分析，决定是开展小规模研究还是更大规模的研究。

科学研究的探索通常是循序渐进的，从小型研究逐步扩展到大规模研究。因此，在大规模的三期注册临床研究尚未开展之前，研究者往往需要先发起小型的探索性研究，才能为后续可能的更大型研究奠定基础。如果这些探索性研究取得成功，就可以推动相关企业开展更大样本量、多中心的注册临床研究。研究者在这个过程中扮演着“探路者”的角色，先通过小型二期研究进行初步探索，为后续的大型研究提供方向和依据。

研究者发起的研究具有独特价值，其理念和思路往往源于临床实践中的观察和思考。研究者在临床工作中敏锐地捕捉到潜在的治疗契机，并提出研究设想，进而推动企业共同合作，朝着这一方向努力完成研究。通过这种方式，研究者不仅能够推动新的治疗方案的探索和验证，还能够加速肺癌治疗领域的创新和突破。

研究标题：

Polymeric micelles paclitaxel (pm-Pac), carboplatin combined with sintilimab in the first-line treatment of advanced non-squamous non-small cell lung cancer(nsq-NSCLC): Phase II study

聚合物胶束紫杉醇（pm-Pac）、卡铂联合信迪利单抗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）的一线治疗：II期研究

研究背景

Pm-Pac是一种新型的不含Cremophor EL的紫杉醇纳米微粒制剂。Pm-Pac联合顺铂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中显示出疗效和安全性。然而，其与PD-1/PD-L1抑制剂联合用于晚期或转移性非鳞状NSCLC（nsq-NSCLC）的报道尚未见。

研究方法

这是一项前瞻性、单臂II期研究。既往未接受治疗、IIIB-IV期非鳞状NSCLC患者，体能状态评分为0-1且无驱动基因突变，符合接受信迪利单抗（200 mg静脉注射，每3周第1天）联合Pm-Pac（230 mg/m²静脉注射，每3周第1天，如未观察到预定义的毒性，从第二周期开始剂量递增至300 mg/m²）和卡铂（AUC 5静脉注射，每3周第1天）治疗4个周期的条件，随后接受信迪利单抗单药治疗或联合Pm-Pac，直至疾病进展、死亡或出现不可耐受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

共纳入28例患者（中位年龄：64岁）。ORR为82.1%（95%置信区间：64.4%-92.1%），DCR为89.3%（95%置信区间：72.8%-96.3%），其中1例完全缓解，22例部分缓解（PR），2例病情稳定，2例未评估，1例疾病进展（基因检测提示2个周期后ALK阳性）。4例PR患者接受了后续局部治疗，其中2例接受放疗，2例接受手术（1例达到主要病理缓解）。截至2024年12月25日，中位随访时间为14个月（范围：8-21个月），15例患者（53.6%）仍在接受治疗。中位PFS和OS尚未达到，12个月PFS率为61.5%（95%置信区间：38.1%-78.3%）。3级及以上治疗相关不良事件发生在16例（57.1%）患者中。3级及以上免疫相关不良事件发生在5例（17.9%）患者中，7例患者因免疫相关不良事件停止免疫治疗，1例患者因免疫介导的肺炎死亡。另一例因3级血小板减少引起的脑出血死亡。

研究结论

这是首次报道新型化疗药物Pm-Pac联合PD-1抑制剂作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案。该方案显示出有希望的疗效和可耐受的安全性，值得进一步研究。

专家介绍

史美祺 教授

主任医师，教授，硕士生导师

江苏省肿瘤医院/南京医科大学附属肿瘤医院

擅长肺癌的综合诊治，个体化及精准医疗。参与过80余项国际、国内肺癌药物临床试验，发表论文100余篇，以第一/通讯作者发表的SCI论文包括：Annals of Oncology（IF:56.7）和Signal Transduction and Targeted Therapy（IF:40.8)等。获省卫生厅新技术引进二等奖二项

中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会常务委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常务委员

泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会副主席

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肺小结节分子标志物协作组常务委员

江苏省研究型医院学会肺结节与肺癌MDT委员会副主任委员江苏省老年医学会肺癌专委会常务委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

江苏省康复医学会呼吸康复专业委员会常务委员

江苏省医学会肿瘤学分会肺癌学组副组长

国际肺癌协会会员

美国临床肿瘤学会会员

审阅 | 江苏省肿瘤医院 史美祺

整理｜中国医学论坛报 胡岳